乳腺癌是现代女性的头号杀手,其中大约25%的乳腺癌患者是HER2阳性患者。HER2阳性乳腺癌被称为“粉红丝带上的黑蝴蝶”,相比其他乳腺癌,它的恶性程度更高,疾病进展更快,更容易转移和复发,预后较差。目前临床上对HER2阳性的乳腺癌患者,一般采用曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼进行靶向治疗。部分患者会在一段时间后产生耐药性,癌细胞发生转移。目前,美国加州大学戴维斯医学院的Demet Candas等研究者发现,对抗药性乳腺癌患者,针对线粒体内MKP1的靶向治疗可能发挥作用。相关成果发表在11月6日的CancerResearch网页版上。

       MKP1,丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1,是丝裂原活化蛋白激酶MAPK的一个重要负调控因子。MAPK家族有三个重要成员,包括细胞外信号调节激酶ERK,应激活化蛋白激酶JNK和P38。对癌细胞进行放疗后,大量MKP1易位到线粒体内膜,通过脱磷酸化抑制JNK过度活化,可以避免细胞过度凋亡从而产生抗药性。MKP1在HER2活化的RAF-MEK-ERK细胞通路中起到负调节作用。HER2阳性的乳腺癌细胞在放疗后不会大量死亡,出现抵抗性。反之,MKP1沉默能减少克隆存活,增加放疗敏感性。研究发现,放疗和MKP1阻碍疗法都可以降低癌细胞的存活率,而二者的联合疗法可以进一步显著降低癌细胞的存活率。相对于HER2阴性的乳腺癌细胞,HER2阳性乳腺癌细胞的存活更加依赖于MKP1。

      MKP1的表达与HER2的表达具有正相关性。HER2过度表达的群体同样会表现出MKP1过度表达。虽然MPK1不只是局限在肿瘤细胞中,但是如果患者接受放疗,肿瘤细胞中的MKP1含量会迅速增加。目前大约50%的乳腺癌患者接受放疗。未来,采用放疗、HER2靶向治疗的同时,结合针对MKP1的治疗或许将成为新的乳腺癌治疗的选择。针对MKP1的靶向治疗将为HER2靶向治疗耐药的乳腺癌患者带去新的希望。

参考文章:

Mitochondrial MKP1 is a target for therapy-resistant HER2-positive breast cancer cells.Demet Candas, Chung-Ling Lu, Ming Fan, et al.   doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0844

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是上海复旦大学附属肿瘤医院的一个专家团队

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